Cycle productif du virus d'Epstein-Barr: Contrôle de l’activation du cycle par la protéine transactivatrice virale EB1 et export des ARNm viraux par le facteur viral EB2
Le virus d’Epstein-Barr est un g-herpèsvirinae humain ubiquitaire, essentiellement lymphotrope. La primo-infection passe le plus souvent inaperçue, mais peut aussi induire une maladie lymphoproliférative bénigne, la mononucléose infectieuse. EBV est également associé à des pathologies tumorales affectant les cellules B (lymphome de Burkitt, maladie d'Hodgkin, lymphomes non-hodgkiniens des sujets immunocompétents ou des sujets immunodéprimés), les cellules T (lymphomes T), ou encore des cellules épithéliales (carcinome du rhino-pharinx). EBV peut être retrouvé dans des cas d’adénocarcinomes gastriques, de carcinomes mammaires invasifs, de leiomyosarcomes. EBV est aussi associé à une hyperplasie non maligne : la leucoplasie chevelue de la langue. Il est maintenant bien établi que l’altération de la réponse immunitaire consécutive à une immunodépression favorise l’apparition de pathologies associées à EBV. Le rôle du virus dans la genèse de ces pathologies est encore mal compris. Cependant, in vitro, EBV induit la prolifération indéfinie des cellules B (immortalisation), dans lesquelles le génome viral (ADN bi-caténaire de 176 kpb) persiste sous forme d’épisomes sans qu’il y ait production de particules virales. La présence du génome viral dans les cellules des tumeurs associées à l’EBV est une cible de choix pour une approche thérapeutique visant à induire le cycle productif de EBV dans les cellules tumorales. En effet, ce cycle productif entraîne généralement la lyse de la cellule hôte et les produits viraux des gènes du cycle productif sont les meilleures cibles du système immunitaire. Pour cela notre objectif est de comprendre les conditions du déroulement du cycle productif de EBV. Ainsi, nous cherchons à définir la fonction et le mécanisme d’action de certaines protéines du cycle productif. Notammentle produit du gène BZLF1, la protéine EB1, qui est le premier gène viral exprimé au moment de l'entrée du virus en cycle productif, et le produit du gène BSLF2-BMLF1, la protéine EB2, qui est aussi nécessaire à la production de particules virales.
La protéine EB1 joue un rôle majeur dans le déroulement du cycle viral productif en induisant l'expression des gènes précoces du virus et en trans-activant la réplication du génome viral. Au laboratoire, nous avons caractérisé un nouveau facteur cellulaire qui interagit avec la protéine EB1, il s’agit de la protéine Ubinucléine (Ubn-1). Ce facteur, dont la fonction cellulaire est encore inconnue, interagit avec le domaine basique d’interaction à l’ADN de la protéine EB1 et, de cette façon, peut bloquer les propriétés d’activateur de la transcription du facteur EB1.Nous voulons caractériser le domaine de l'Ubinucléine impliqué dans l'interaction avec EB1.
Nous avons montré que la protéine virale EB2 est indispensable pour la production de particules virales infectieuses, et nous avons défini différents domaines fonctionnels de cette protéine. Nos résultats suggèrent que cette protéine serait un nouveau facteur d'export des ARNm. Nous avons récemment caractérisé plusieurs ARNm viraux cibles pour la protéine EB2 ce qui nous ouvre des perspectives intéressantes pour définir le mode d'action de ce facteur. De plus, nous recherchons les complexes dans lesquels la protéine EB2 est comprise afin de mieux caractériser son rôle.
