Les leucémies aiguës lymphoblastiques sont des pathologies du tissu sanguin où la moelle osseuse est envahie par des cellules malignes immatures résultant de mutations survenues dans les précurseurs lymphoïdes. Elles s’accompagnent généralement d’une accumulation au sein du tissu sanguin d’un nombre anormalement élevé de globules blancs immatures (blastes).
L’objectif de ce travail est d’élaborer un modèle physiopathologique de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Pour ce faire, il est nécessaire de modéliser dans le temps la relation d’équilibre existant entre l’hématopoïèse médullaire et la concentration des différentes cellules hématopoïétiques matures dans le sang (Neutrophiles, plaquettes et érythrocytes). Puis, une fois ce modèle établit, nous allons pouvoir simuler l’impact de l’infiltration blastique au niveau médullaire sur cet équilibre.
Un modèle l’hématopoïèse a été récemment élaboré par Colijn et Mackey (.Colijn et Mackey.,2005). Ce modèle résulte du couplage du modèle compartimental des cellules souches en G0 (Pujo-Menjouet et al.,2001) avec le modèle compartimental leucocytaire (Bernard et al.,2003), ainsi qu’avec deux autres modèles compartimaux simplifiés représentant la régulation sanguine des taux de plaquettes et de globules rouges. Ce modèle de base qui comprend, un compartiment médullaire (compartiment des cellules souches) et 3 compartiments sanguins périphériques (plaquettes, globules rouges et neutrophiles), à pour but de modéliser la dynamique des trois lignées cellulaires périphériques en les connectant à un modèle mathématique de population des cellules souches médullaires (Mackey.,1978).
Le modèle que nous nous proposons de mettre en place s’appuie sur celui exposé précédemment. Toutefois ce dernier comporte un certain nombre de modifications en relation avec les postulats biologiques émis pour la modélisation de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Comme dans le modèle de référence (Colijn et Mackey.,2005) les trois compartiments périphériques permettant de simuler dans le temps l’évolution du nombre de plaquettes, globules rouges et neutrophiles dans le sang, ainsi que le compartiment médullaire des cellules souches seront maintenus. Cependant, le modèle comportera également, un compartiment médullaire figurant l’infiltration blastique et un compartiment périphérique représentant la population de blaste au sein de la circulation sanguine (issue de l’infiltration blastique à partir de la population médullaire). L’adjonction de ces deux compartiments va nous permettre d’une part de modéliser l’évolution dans le temps de l’infiltration blastique médullaire et ses répercutions sur l’évolution du nombres de cellules matures des trois lignées hématopoïétiques considérées dans la circulation sanguine, et d’autre part de simuler l’évolution du nombre de blastes au niveau sanguin au cours du temps.
Afin de pouvoir élaborer notre modèle physiopathologique, on se doit de formuler un certain nombre de postulats biologiques qui définiront la cohérence du modèle. Ainsi, il est bien connu que les patients en phase tardive de LAL présentent une numération sanguine anormale, car les taux de neutrophiles , de plaquettes de globules rouges sont souvent anormalement bas (cytopénie ou pan cytopénie).
En effet, la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) se caractérise dans un premier temps par l’apparition de mutationssomatiques à l’intérieur d’une cellule de la lignée des progéniteurs lymphoïdes médullaires. Cette cellule va subir une transformation maligne et générer une population monoclonal de précurseurs lymphoïdes immatures (lymphoblastes pré-B ou pré-T)) incapables de maturation terminale et dont la prolifération et l’apoptose sont dérégulées. Cette population de précurseurs lymphoïdes va progressivement envahir la moelle osseuse et entraîner à terme une insuffisance médullaire en perturbant l’hématopoïèse polyclonale normale. Un des postulats retenu lors de l’élaboration de notre modèle est que le mécanisme essentiel de l’inhibition de l’hématopoïèse normale par l’infiltration blastique médullaire est l’encombrement physique de l’espace médullaire. Ainsi, l’augmentation de l’espace médullaire occupée par la population des lymphoblastes au cours du temps se ferait au dépend de celui réservé aux différentes lignées hématopoïétiques normales, qui en se raréfiant génèrent une insuffisance médullaire qui influent sur la numération sanguine des cellules hématopoïétiques matures.
Cependant, il est nécessaire à ce stade de considérer le volume occupé par les cellules des différentes lignées médullaires au sein de la moelle osseuse. En, effet chez un individu adulte et sain (20 à 60 ans) le volume occupé par les cellules des différentes lignées hématopoïétiques au sein de la moelle osseuse (cellularité) est en moyenne de 50%, le reste étant essentiellement occupé par des vésicules adipeuses. Or, chez les patients atteint de LAL on observe que parallèlement à l’infiltration blastique médullaire, on a également une augmentation de la cellularité qui peut atteindre 100% lors des phases tardives de la pathologie. Dans ce contexte, la compétition spatiale menée par l’accroissement de la population blastique médullaire se ferait conjointement au dépend de l’espace occupée par les cellules des différentes lignée hématopoïétiques et des vésicules adipeuses. C’est pour cette raison que le modèle se doit de tenir compte de l’augmentation de la cellularité qui prend place suite à l’infiltration blastique médullaire et faire en sorte que l’accroissement de la population blastique médullaire se fasse de manière simultanée au dépend de l’espace occupé par les cellules des différentes lignées hématopoïétiques et de celui occupé par le tissu adipeux.
La construction du modèle physiopathologique de la LAL s’inscrit dans une perspective à long terme de construction d’un modèle thérapeutique de la L-asparaginase encapsulée dans les globules rouges (une molécule entrant dans la composition des protocoles de chimiothérapies pour le traitement de LAL). Pour ce faire, le modèle physiopathologique sera connecté à un modèle pharmacologique (PK-PD) également en cours d’élaboration de la L-asparaginase encapsulée dans des globules rouges (ERYtech Pharma), pour constituer le modèle thérapeutique de la molécule.
On pourra, dès lors, simuler in silico l’impact de l’administration de différentes doses de cette thérapeutique sur l’évolution de la pathologie et de ces effets indésirables (pan cytopénies) chez un grand nombre de patients virtuels.
La Validation externe de ce modèle se fera dès lors en comparant les données obtenus par simulation aux résultas obtenus lors de l’étude clinique de phase I/II GRASPALL, une étude menée actuellement au niveau national pour le compte de la société ERYtech Pharma et qui est coordonnée par le CIC de Lyon.
